Nobel medicina 2017, avances en el funcionamiento de los ritmos circadianos ^Destacado

Durante muchos años hemos sabido que los seres vivos poseemos un reloj biológico interno que nos ayuda a anticiparnos y adaptarnos a los ritmos regulares de cada día. Pero ¿cómo funciona este reloj? Jeffrey C. Hall y Michael Rosbash, de la Universidad Brandeis, en Boston, y Michael W. Young, de la Universidad Rockefeller, en Nueva York, indagaron en nuestro reloj biológico y elucidaron su funcionamiento interno. Sus descubrimientos explican cómo las plantas, los animales y los humanos adaptamos nuestros ritmos biológicos para que se sincronicen con las rotaciones de la Tierra.

Al estudiar la mosca de la fruta como organismo modelo, los laureados identificaron un gen que regula el ritmo biológico diario normal. Demostraron que este gen codifica una proteína que se acumula en las células durante la noche y se degrada durante el día. Más tarde descubrieron otros componentes proteicos de esta maquinaria al revelar el mecanismo que gobierna el reloj autónomo de las células. Ahora sabemos que los relojes biológicos funcionan con esos mismos principios en las células de otros organismos multicelulares, entre ellos los humanos.

El reloj interno regula funciones esenciales, como los niveles hormonales, el sueño, la temperatura corporal y el metabolismo. Nuestro bienestar se ve afectado cuando se produce un desajuste temporal entre nuestro entorno y este reloj, por ejemplo, en la situación de jet lag. También hay indicios de que la discordancia crónica entre nuestro estilo de vida y los ritmos circadianos se asocia a un mayor riesgo de sufrir varias enfermedades.

Los hallazgos

En la década de los setenta del siglo pasado se había demostrado que un gen, al que se denominó per (de «período»), controlaba los ritmos circadianos en las moscas de la fruta, pero se desconocía cómo funcionaba. En 1984, los tres recién lauredados lograron aislar el gen en cuestión. Después, Hall y Rosbash observaron que PER, la proteína codificada por el gen per, se acumulaba durante la noche y se degradaba durante el día. De este modo, los niveles de proteína PER oscilan en un ciclo de 24 horas, en sincronía con el ritmo circadiano.

El siguiente paso consistía en comprender cómo se podían generar y mantener esos ritmos circadianos. Hall y Rosbash plantearon la hipótesis de que la proteína PER bloqueaba la actividad del mismo gen per. Propusieron que, mediante un mecanismo de autorregulación negativa, la proteína PER evitaría su propia síntesis y, por tanto, regularía su propio nivel en un ritmo cíclico continuo.

El modelo era tentador, pero faltaban algunas piezas del rompecabezas. Para impedir la actividad del gen per, la proteína PER, que se produce en el citoplasma, tenía que llegar al núcleo celular, donde se localiza el material genético. Hall y Rosbash habían demostrado que la proteína PER se acumulaba en el núcleo durante la noche, pero ¿cómo llegaba hasta allí? En 1994, Young descubrió un segundo gen de reloj, intemporal, que codificaba la proteína TIM, la cual era necesaria para que hubiera un ritmo circadiano normal. En un trabajo elegante, Young demostró que, cuando TIM se unía a PER, las dos proteínas podían entrar en el núcleo celular y allí bloqueaban la actividad del gen per, con lo que se cerraba el ciclo de autorregulación negativa.

Autorregulación negativa del gen per en un ciclo de 24 horas. Cuando el gen se halla activo, se produce ARN mensajero (ARNm) de este gen. El ARNm se transporta al citoplasma de la célula y sirve como molde para producir la proteína PER. Esta se acumula en el núcleo celular, donde impide la actividad del propio gen.
Autorregulación negativa del gen per en un ciclo de 24 horas. Cuando el gen se halla activo, se produce ARN mensajero (ARNm) de este gen. El ARNm se transporta al citoplasma de la célula y sirve como molde para producir la proteína PER. Esta se acumula en el núcleo celular, donde impide la actividad del propio gen.

Sin embargo, todavía quedaban preguntas por resolver: ¿Qué controlaba la frecuencia de las oscilaciones? Young identificó otro gen que codificaba la proteína DBT, la cual retrasaba la acumulación de la proteína PER. Ello proporcionaba información sobre cómo se ajustaba una oscilación para que coincidiera con un ciclo de 24 horas.

Los descubrimientos paradigmáticos de los tres galardonados establecieron principios mecánicos clave sobre el reloj biológico, y durante los años siguientes se aclararon otros componentes moleculares del mecanismo. Desde sus descubrimientos fundamentales, la cronobiología se ha convertido en un campo de investigación vasto y dinámico, con implicaciones para nuestra salud y bienestar.

Tomado de: www.nobelprize.org